Abordagens Terapêuticas para Epilepsia Refratária: “E quando nem o CBD funciona?”

A epilepsia refratária, especialmente a associada ao Complexo de Esclerose Tuberosa (CET), exige abordagens terapêuticas multimodais. O CET é uma condição genética ligada à desregulação da via de sinalização mTOR (alvo mecanicista da rapamicina), o que orienta o desenvolvimento de terapias direcionadas. O material a seguir integra as informações obtidas de estudos recentes, abrangendo desde inibidores da via patogênica central até novas fronteiras em canabinoides e neuroesteroides.

1. Terapias Direcionadas à Patogênese (Inibidores de mTOR)

O desequilíbrio na via mTOR é a base da patogênese do CET. O bloqueio dessa via visa não apenas o controle das crises, mas também um potencial efeito modificador da doença.

Everolimus

• Mecanismo de Ação: Inibidor seletivo da serina/treonina quinase mTORC1. Sua ação anticonvulsivante está ligada à modulação da expressão de canais iônicos (aumento do Kv1.1, diminuição dos receptores AMPA) e à supressão da inflamação.

• Estudos em CET (EXIST-3): Ensaio de fase 3, randomizado, duplo-cego e controlado por placebo, em pacientes com crises focais resistentes ao tratamento associadas ao CET.

• Doses e Resultados:

  • Doses-alvo de exposição sanguínea: 3–7 ng/mL (exposição baixa) e 9–15 ng/mL (exposição alta).

  • Taxa de resposta (50% redução nas crises): 28,2% para a exposição baixa e 40,0% para a exposição alta, em comparação com 15,1% para o placebo.

  • Conclusão: O Everolimus é uma terapia adjuvante de primeira linha comprovada, com eficácia significativa no controle de crises refratárias em pacientes com CET, reforçando o conceito de terapia direcionada.

    
    

2. Canabinoides e Compostos Endocanabinoide-like

O papel dos canabinoides na epilepsia refratária é um campo de pesquisa intensa, com compostos que demonstram eficácia comprovada, interações complexas com ASMs e agentes emergentes.

A. Canabidiol (CBD)

• Mecanismo de Ação: Não totalmente elucidado, envolve mecanismos multi-alvo, incluindo a modulação do receptor vaniloide potencial transitório tipo 1 (TRPV1), o receptor GPR55 e vias independentes, além de interações com o sistema endocanabinoide.

• Estudos em CET (Epidiolex): Ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo (RCT) com 224 pacientes com CET.

• Doses e Resultados:

  • Doses testadas: 25 mg/kg/dia e 50 mg/kg/dia.

  • Redução mediana na frequência de crises: 49% para 25 mg/kg/dia e 48% para 50 mg/kg/dia, versus 27% para placebo.

  • Taxa de resposta (50% redução nas crises): 33% para 25 mg/kg/dia e 40% para 50 mg/kg/dia, versus 15% para placebo.

• Interação com Clobazam (CLB):

  • Eficácia: Meta-análises e estudos mostram que a eficácia do CBD é independente do uso concomitante de CLB, embora o efeito possa ser numericamente maior em pacientes que usam CLB.

  • Farmacocinética/Segurança: O CBD é um inibidor das enzimas do citocromo P450, principalmente a CYP2C19 e CYP3A4. A inibição da CYP2C19 resulta no aumento das concentrações plasmáticas do metabólito ativo do CLB, o Norclobazam (NCLB), o que pode aumentar a eficácia, mas também eleva o risco de efeitos adversos, como sedação e sonolência.

  • Segurança Geral: O CBD aumenta o risco de elevação dos níveis de transaminases hepáticas, um risco notavelmente maior quando coadministrado com Valproato.

Predição Farmacogenética (CBD)

• Resposta: Polimorfismos nos genes que codificam as enzimas AOX1 (Aldeído Oxidase) e ABP1 (Diamina Oxidase), como AOX1 rs6729738 CC (Odds Ratio/OR 6.69 para 50% de redução nas crises) e ABP1 rs12539 (OR 3.96), foram associados a uma melhor resposta ao CBD.

• Tolerabilidade: Polimorfismos em genes do citocromo P450 (CYP3A4, CYP3A5, CYP2C19) e UDP-glucuronosiltransferase (UGT2B7) foram associados a um risco aumentado de efeitos adversos (diarreia, sedação, função hepática anormal).

  
  

B. Delta-9 Tetrahidrocanabinol (THC)

• Risco Pró-Convulsivante: O THC é o principal canabinoide psicoativo. Em populações não-epilépticas, a exposição aguda ao cannabis foi associada a um risco de convulsões.

• Potencial Terapêutico: Em contraste com o risco geral, uma série de casos em epilepsia pediátrica resistente a medicamentos (DRE) relatou que pacientes que falharam com altas doses de CBD tiveram uma redução significativa na frequência de crises com a reintrodução ou aumento da dose de formulações com foco em THC (extratos de planta inteira). Isso levanta a hipótese do "efeito entourage", onde outros canabinoides, terpenos (como o beta-cariofileno) e compostos do extrato interagem para modular a potência anticonvulsivante e/ou o perfil de segurança.

  
  

C. Beta-Cariofileno (BCP) e Pregabalina (PGB)

• Mecanismo de Ação do BCP: Sesquiterpeno, agonista completo e seletivo do receptor canabinoide tipo 2 (CB_2R) e ativador de PPAR-alpha/gamma (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor). Não psicoativo.

• Resultados Pré-clínicos:

  • Demonstrou atividade anticonvulsivante em modelos de convulsão.

  • A combinação de BCP (100mg/kg) e Pregabalina (40mg/kg) apresentou uma atividade anticonvulsivante aprimorada (sinérgica) em ratos, com aumento da latência e menor duração das crises induzidas por PTZ, além de propriedades benéficas em análises moleculares (diminuição de GFAP, c-Fos e nitrotirosina).

  • Em modelo de Status Epilepticus (SE) induzido por pilocarpina, atenuou as convulsões recorrentes de curto prazo e a ruptura da barreira hematoencefálica (BBB).

    
    

D. Canabidivarina (CBDV)

• Mecanismo de Ação: Fitocanabinoide que interage com o receptor TRPV1.

• Resultados Clínicos (Fase 2): Em um RCT (não-CET) para crises focais, o CBDV na dose de 1600 mg/dia não demonstrou eficácia estatisticamente superior ao placebo, apesar de ser bem tolerado.

  
  

E. Palmitoylethanolamide (PEA)

• Mecanismo de Ação: Lipídeo endógeno (endocanabinoide-like) que atua como agonista do PPAR-alpha e modula o sistema endocanabinoide. Acredita-se que atue reduzindo a hiperexcitabilidade neuronal (via inibição de mGluR5) e a neuroinflamação (redução da atividade glial).

• Resultados: As evidências são atualmente pré-clínicas, mas sugerem potencial antiepiléptico, anticonvulsivante e neuroprotetor, com a necessidade de ensaios em humanos.

  
  

3. ASMs Convencionais

O tratamento é frequentemente semelhante ao de pacientes sem CET, mas com considerações específicas:

Substância/Princípio Ativo	Mecanismo de Ação (Abreviado)	Contexto de Uso Principal no CET	Advertências/Resultados
Vigabatrina (VGB)	Inibidor da GABA-T	Tratamento de Primeira Linha para Espasmos Infantis (SI) no CET.	Alto risco de defeitos permanentes do campo visual (30%–40%).
Valproato (VPA)	Aumento GABA, Canais de Na+/Ca++	Opção para crises generalizadas e focais.	Risco de hepatotoxicidade e efeitos teratogênicos.
Levetiracetam (LEV)	Modulador SV2A	Uso geral em crises focais.	Risco de exacerbação de irritabilidade e problemas comportamentais (frequente em CET).
Lamotrigina (LTG)	Bloqueador de Canal Na+	Crises focais e generalizadas (taxa de resposta 50%3 em 79%).	Risco de reações cutâneas graves (SJS/TEN).

4. Novas Moléculas e Abordagens Não-Farmacológicas

A. Alvos Emergentes

• TRPV1 Channel: Este receptor está envolvido na patofisiologia da epilepsia, regulando a neuroinflamação, a excitabilidade neuronal e a integridade da barreira hematoencefálica (BBB). Compostos como o CBD e CBDV são moduladores desse canal, indicando que o TRPV1 é um potencial alvo molecular para o desenvolvimento de novos ASMs.

• Ganaxolona: Neuroesteroide modulador do receptor $GABA_A$. Em ensaios de fase 2 para epilepsia refratária em CET, a redução mediana na frequência de crises foi de 16,6% (com 30,4% de taxa de resposta $\ge50\%$). Ensaios de fase 3 estão em andamento.

• Basimglurant: Modulador Alostérico Negativo (NAM) do receptor de glutamato metabotrópico 5 (mGluR5). Atualmente em ensaio de fase 2B para crises não controladas em CET.

  
  

B. Intervenções Não-Farmacológicas

• Dieta Cetogênica (KD): Dieta de baixo carboidrato/alto teor de gordura. Pode reduzir a frequência de crises (reduções relatadas de 25,5% a 51,0%) e melhorar a função cognitiva em pacientes com CET.

• Cirurgia: Tratamento curativo para pacientes refratários.

  • Técnicas: Ressectiva (para tubérculos corticais e SEGAs - Astrócitomas Subependimários de Células Gigantes), Calosotomia, Estimulação do Nervo Vago (VNS) e Neuroestimulação Responsiva (RNS) para crises focais.

  • Resultados: A cirurgia ressectiva pode alcançar a liberdade de crises em 48% a 65% dos pacientes em 1 ano de seguimento.

  • LITT (Terapia Térmica Intersticial a Laser): Abordagem minimamente invasiva para epilepsia focal resistente a medicamentos, utilizada para ablação de tubérculos corticais.

    
    

Conclusões por Substância / Princípio Ativo

Substância/Princípio Ativo	Mecanismo Principal	Dose / Contexto Clínico (se aplicável)	Resultados Chave
Everolimus	Inibidor de mTORC1	9–15 ng/mL (exposição alta)	Eficácia comprovada em crises refratárias em CET (50% redução em 40%). Potencial modificador da doença.
Canabidiol (CBD)	Multi-alvo (TRPV1, GPR55, etc.)	25 mg/kg/dia ou 50 mg/kg/dia (Adjuvante)	Eficácia comprovada em crises associadas ao CET (50% redução em 33%–40%). Cuidado com interações VPA (transaminases) e CLB (sedação via inibição CYP2C19).
Delta-9 THC	Agonista CB_1	Formulações focadas em THC (Extrato de planta inteira)	Potencial pró-convulsivante (uso agudo). Potencial benefício em DRE pediátrica que falha o CBD (Série de Casos) – hipótese do "Efeito Entourage".
Vigabatrina (VGB)	Inibidor da GABA-T	Primeira Linha para Espasmos Infantis em CET	Alta eficácia em SI, mas risco de toxicidade retiniana permanente.
Beta-Cariofileno (BCP)	Agonista Seletivo CB_2R; Agonista PPAR-alpha	100 mg/kg (Pré-clínico)	Efeito anticonvulsivante/neuroprotetor pré-clínico. Efeito sinérgico com Pregabalina (40mg/kg no modelo).
Palmitoylethanolamide (PEA)	Agonista PPAR-alpha; Endocanabinoide-like	Pré-clínico (Revisão Sistemática)	Forte potencial antiepiléptico/neuroprotetor pré-clínico (redução de excitabilidade e neuroinflamação).
Canabidivarina (CBDV)	Modulação de TRPV1	1600 mg/dia (Crises Focais, Fase 2)	Não atingiu o desfecho primário de eficácia em crises focais.
Ganaxolona	Modulador GABA_A (Neuroesteroide)	Variável (Fase 2 em CET)	Redução mediana de 16,6% na frequência de crises no CET. Em desenvolvimento (Fase 3 em andamento).

Referências Bibliográficas

1. Thiele, E. A., Bebin, E. M., Bhathal, H., et al. (2021). Tratamento adjuvante com canabidiol para convulsões resistentes a medicamentos no complexo de esclerose tuberosa Um ensaio clínico randomizado controlado por placebo. JAMA Neurology. (CM Esclerose tuberosa.pdf)

2. Devinsky, O., Thiele, E. A., Wright, S., et al. (2020). Cannabidiol efficacy independent of clobazam: Meta-analysis of four randomized controlled trials. Acta Neurologica Scandinavica. (Acta Neuro Scandinavica - 2020 - Devinsky - Cannabidiol efficacy independent of clobazam Meta‐analysis of four randomized (1).pdf)

3. Lattanzi, S., Trinka, E., Striano, P., et al. (2020). Cannabidiol efficacy and clobazam status. A systematic review and meta-analysis. Epilepsia. (Lattanzi Epilepsia 2020_AAM.pdf)

4. Anderson, L. L., Absalom, N. L., Abelev, S. V., et al. (2019). Coadministered cannabidiol and clobazam: Preclinical evidence for both pharmacodynamic and pharmacokinetic interactions. Epilepsia. (EPI-60-2224.pdf)

5. Vitale, G., Terrone, G., Vitale, S., et al. (2023). The Evolving Landscape of Therapeutics for Epilepsy in Tuberous Sclerosis Complex. Biomedicines. (biomedicines-11-03241.pdf)

6. Ben-Zeev, B. (2020). Cannabis medicinal para epilepsia intratável na infância: uma revisão. Revista Médica Rambam Maimonides. (revisao epilepsia resistente.pdf)

7. Alonso, C., Satta, V., Sagredo, O., et al. (2022). Preclinical investigation of β-caryophyllene as a therapeutic agent in an experimental murine model of Dravet syndrome. Neuropharmacology. (1-s2.0-S0028390821004718-main.pdf)

8. Mallmann, M. P., Mello, F. K., Neuberger, B., et al. (2022). Beta-caryophyllene attenuates short-term recurrent seizure activity and blood-brain-barrier breakdown after pilocarpine-induced status epilepticus in rats. Brain Research. (Beta-caryophyllene-attenuates-short-term-recurrent-seizure-activi_2022_Brain.pdf)

9. Sobral, K. G. da C., Neuberger, B., Mello, F. K., et al. (2021). Atividade anticonvulsivante do β-cariofileno em associação com a pregabalina em um modelo de convulsão em ratos. Epilepsy Research. (B Caiofileno _ pregabalina .pdf)

10. Brodie, M. J., Czapinski, P., Pazdera, L., et al. (2021). A Phase 2 Randomized Controlled Trial of the Efficacy and Safety of Cannabidivarin as Add-on Therapy in Participants with Inadequately Controlled Focal Seizures. Cannabis and Cannabinoid Research. (a-phase-2-randomized-controlled-trial-of-the-efficacy-and-safety-of-cannabidivarin-as-add-on-therapy-in-participants.pdf)

11. Kaczor, E. E., Greene, K., Zacharia, J., et al. (2022). The Potential Proconvulsant Effects of Cannabis: a Scoping Review. Journal of Medical Toxicology. (13181_2022_Article_886.pdf)

12. Nowicki, M., Bourgeois-Tardif, S., Diaz, P. L., et al. (2021). Potential Benefit of Add-on Δ9-Tetrahydrocannabinol in Pediatric Drug-Resistant Epilepsy: A Case Series. Canadian Journal of Neurological Sciences. (potential-benefit-of-add-on-d9-tetrahydrocannabinol-in-pediatric-drug-resistant-epilepsy-a-case-series.pdf)

13. Socała, K., Jakubiec, M., Abram, M., et al. (2024). TRPV1 channel in the pathophysiology of epilepsy and its potential as a molecular target for the development of new antiseizure drug candidates. Progress in Neurobiology. (TRPV1-channel-in-the-pathophysiology-of-epilepsy-and-its-pot_2024_Progress-i.pdf)

14. Bortoletto, R., Balestrieri, M., Bhattacharyya, S., Colizzi, M. (2022). Is It Time to Test the Antiseizure Potential of Palmitoylethanolamide in Human Studies? A Systematic Review of Preclinical Evidence. Brain Sciences. (brainsci-12-00101-v2.pdf)

15. Davis, B. H., Beasley, T. M., Amaral, M., et al. (2021). Pharmacogenetic Predictors of Cannabidiol Response and Tolerability in Treatment-Resistant Epilepsy. Clinical Pharmacology & Therapeutics. (Clin Pharma and Therapeutics - 2021 - Davis - Pharmacogenetic Predictors of Cannabidiol Response and Tolerability in.pdf)

16. Devinsky, O., Curatolo, P., Fichera, M., et al. (2020). Alternativas na esclerose tuberosa complexa (TSC) e o impacto das terapias alvo. Revista Brasileira de Neurologia. (alternativas esclerose tuberosa.pdf)