Revisão de Literatura Científica: O Potencial Terapêutico da Cannabis Medicinal para a Doença de Parkinson

Apresentação

O presente artigo científico tem como objetivo primário consolidar e sintetizar as evidências mais recentes provenientes de estudos clínicos e pré-clínicos sobre a eficácia, segurança e mecanismos de ação da cannabis medicinal (CM) e seus derivados no tratamento da Doença de Parkinson (DP). O artigo visa esclarecer a discrepância entre a percepção subjetiva dos pacientes e os achados objetivos dos ensaios clínicos controlados, fornecendo um guia embasado para futuras pesquisas clínicas, bem como para a prática médica.

A metodologia utilizada para a elaboração deste artigo foi a Revisão de Literatura com Síntese de Evidências. Foram analisadas e consolidadas informações de múltiplas publicações científicas recentes, incluindo:

Ensaios Clínicos Randomizados (RCTs): Para avaliar a eficácia e a segurança de canabinoides (CBD, THC e Nabilona) nos sintomas motores (UPDRS III) e não motores (SNM).

Estudos Pré-clínicos e Mecanísticos: Para detalhar os mecanismos de ação fisiológicos e moleculares do CBD e THC, incluindo a modulação do Sistema Endocanabinoide (SEC), neuroproteção (autofagia, SIRT1), e o combate ao estresse oxidativo e à neuroinflamação.

Estudos Observacionais e Pesquisas com Pacientes: Para contextualizar a percepção subjetiva dos benefícios e a alta taxa de interesse e uso de CM pela comunidade de pacientes com DP.

Estudos de Neuroimagem (PET): Para correlacionar a disponibilidade de receptores canabinoides (CB1R) com a gravidade de sintomas axiais (PIGD e rigidez) em pacientes com DP.

A análise da literatura permitiu a síntese de dados sobre as dosagens, formulações (puro, extratos ricos em CBD/THC) e o perfil de segurança, especialmente a segurança cognitiva em regimes de alta-CBD/baixa-THC.

Resumo

A Doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurodegenerativo progressivo com opções de tratamento limitadas, focadas primariamente no manejo sintomático. A crescente investigação sobre o sistema endocanabinoide (SEC) e seus moduladores, incluindo os canabinoides da Cannabis sativa, revelou um potencial terapêutico significativo. Esta revisão de literatura, baseada em publicações científicas recentes, objetiva sintetizar as evidências sobre os benefícios observados da cannabis medicinal na DP, detalhando os mecanismos fisiológicos e moleculares de ação, as substâncias ativas e as dosagens utilizadas em estudos pré-clínicos e clínicos. As evidências apontam para benefícios no manejo de sintomas não-motores, como ansiedade, distúrbios do sono e psicose, bem como efeitos neuroprotetores em modelos animais, principalmente mediados pelos receptores canabinoides tipo 1 (CB1) e tipo 2 (CB2).

As moléculas mais estudadas são o canabidiol (CBD) e o  Δ⁹-tetrahidrocanabinol (THC), isoladamente ou em combinação, e o derivado sintético nabilona. A dose e a formulação variam amplamente, com o CBD sendo testado em doses de 75 mg/dia a 600 mg/dia em ensaios clínicos exploratórios. A falta de ensaios clínicos robustos com baixo risco de viés e padronização de doses e formulações limita a recomendação clínica rotineira, mas o perfil de segurança favorável do CBD justifica a continuidade da pesquisa, especialmente em sintomas não motores.

1. Introdução

A Doença de Parkinson é caracterizada pela perda progressiva de neurônios dopaminérgicos na substância negra pars compacta (SNpc) e pelo acúmulo de inclusões proteicas (corpos de Lewy) ricas em α-sinucleína. O tratamento convencional, com levodopa, alivia os sintomas motores (tremor, bradicinesia, rigidez), mas não detém a progressão da doença e pode levar a complicações a longo prazo, como flutuações motoras e discinesias induzidas pela levodopa (DIL).O sistema endocanabinoide, composto por ligantes endógenos (endocanabinoides, como anandamida - AEA e 2-araquidonilglicerol - 2-AG), receptores canabinoides (CB1 e CB2) e enzimas de síntese e degradação, é um importante sistema neuromodulador que regula funções como cognição, humor, dor e, notavelmente, controle motor no circuito dos gânglios da base. Alterações nesse sistema na DP e a potencial ação do Δ⁹-tetraidrocanabinol (Δ⁹-THC) e do canabidiol (CBD) — os canabinoides mais estudados da Cannabis sativa — impulsionaram a pesquisa sobre a cannabis medicinal como uma alternativa terapêutica multimodal para a DP.

2. Mecanismos Fisiológicos e Moleculares de Ação

A ação dos canabinoides na DP é complexa e envolve mecanismos receptores-dependentes e receptores-independentes, com foco principal na neuroproteção, anti-inflamação e modulação de vias de neurotransmissão alteradas.

2.1 Neurotransmissão e o Circuito dos Gânglios da Base

O SEC exerce um papel regulador crucial no circuito dos gânglios da base, o qual é fundamental para o controle motor.

• Receptor CB₁: É altamente expresso no sistema nervoso central (SNC), especialmente nos gânglios da base (corpo estriado, globo pálido (GP), substância negra). Sua ativação modula a neurotransmissão:

  • Inibindo a liberação de glutamato de terminais corticoestriatais (ação antiexcitotóxica).

  • Aumentando a transmissão GABAérgica no globo pálido (GP), o que pode estar relacionado à redução da DIL.

  • Interagindo com os receptores de dopamina (D2), sendo que a co-estimulação dos receptores CB₁-D₂ pode induzir a ativação de vias de sinalização que normalmente estão acopladas à proteína G_i / G_o.

• Disregulação na DP: A depleção de dopamina na DP leva à sobreatividade do SEC no estriado, refletindo um possível mecanismo compensatório para estabilizar a função estriatal.

  
  

2.2 Neuroinflamação e Estresse Oxidativo

A neuroinflamação, mediada pela ativação crônica da micróglia e de astrócitos, e o estresse oxidativo são eventos patogênicos centrais na DP.

• Receptor CB₂: É predominantemente expresso em células imunes, incluindo micróglia e astrócitos, e é maciçamente regulado positivamente (upregulated) em resposta à neuroinflamação ou injúria. A ativação do CB₂ na micróglia induz um fenótipo protetor (M2) e inibe a liberação de mediadores pró-inflamatórios:

  • Anti-inflamação: CB₂ agonistas como o β-cariofileno (BCP) atenuam a ativação da micróglia (Iba-1) e astrócitos (GFAP), reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL6, TNF-α).

  • Neuroproteção: A inibição da ativação microglial mediada pelo CB₂ está associada à proteção de neurônios dopaminérgicos.

• Estresse Oxidativo: Canabinoides como o CBD e o Δ⁹-THC demonstraram propriedades antioxidantes que são independentes dos receptores CB₁ e CB₂. O CBD, por exemplo, demonstrou atenuar o estresse oxidativo em modelos de DP^..

2.3. Neuroproteção e Efeitos Antioxidantes/Anti-inflamatórios

Os canabinoides, em particular o CBD, têm potencial neuroprotetor através de mecanismos que podem ser independentes dos receptores canabinoides clássicos (CB1/CB2).

• Estresse Oxidativo: A DP está associada ao estresse oxidativo, e o CBD demonstrou ser um antioxidante potente, com maior atividade do que o ascorbato em alguns modelos. O CBD e o THC podem atenuar o estresse oxidativo e a neuroinflamação ao:

  • Reduzir a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS).

  • Aumentar a atividade de enzimas antioxidantes como a superóxido dismutase (SOD) e a catalase (CAT).

• Anti-inflamação: A neuroinflamação é um fator importante na progressão da DP. Agonistas CB₂, como o β-cariofileno (BCP), atenuam a ativação da micróglia (Iba-1) e astrócitos (GFAP), reduzindo a produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL6, TNF-α), além de:

  • Inibir fatores pró-inflamatórios como COX₂ e NFκB.

  • Modular a via PPARγ (Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissomas Gama), que está ligada à inflamação e ao estresse oxidativo.

• Anti-apoptose: Em modelos pré-clínicos, o resveratrol (RSV) demonstrou efeitos anti-apoptóticos ao modular vias como PI3K/Akt e reduzir a atividade de caspase-3. O CBD também pode ser citoprotetor, embora por mecanismos que merecem mais investigação.

• Via NQO1: O β-cariofileno (BCP) demonstrou inibir a morte celular induzida por estresse oxidativo e aumentar a expressão e a atividade enzimática da NAD(P)H quinona oxidorredutase (NQO₁) em neurônios dopaminérgicos. Este é um mecanismo de desintoxicação crucial na DP.

• Disfunção Mitocondrial e Autofagia: O CBD demonstrou ser protetor contra a disfunção mitocondrial e a morte celular neuronal. Em modelos murinos, o CBD induz a autofagia (limpeza celular) e protege as células neurais. Essa neuroproteção é mediada pelo upregulation da proteína SIRT₁ (Sirtuína 1), que subsequentemente inibe as vias pró-inflamatórias e pró-apoptóticas NFκB e NOTCH₂₈.

• Eixo Intestino-Cérebro: A microbiota intestinal está alterada na DP. O CBD pode atenuar a patologia da DP ao modular vias metabólicas e a microbiota, sugerindo um efeito terapêutico via eixo intestino-cérebro.

2.4. Outros Mecanismos Bioquímicos

Em um estudo, a administração do produto de extração de cannabis enriquecido com CBD (CBDEP) foi associada a melhorias nos níveis de nitrogênio ureico no sangue (BUN), albumina sérica, globulina sérica e a razão albumina/globulina (A/G). Postula-se que o CBD possa melhorar o estado nutricional e reduzir a inflamação sistêmica, o que pode estar relacionado a um melhor prognóstico ou função cognitiva, embora o mecanismo exato e o significado clínico exijam mais estudos.

3. Substâncias, Moléculas e Dosagens Utilizadas

Os estudos clínicos e pré-clínicos têm se concentrado principalmente em dois fitocanabinoides: CBD e Delta9-THC, e um análogo sintético, a nabilona.

3.1. Canabidiol (CBD)

O CBD é o componente mais estudado para DP, sendo não psicoativo e bem tolerado.

Tabela 1. Dosagens e Achados Principais de Estudos Clínicos com CBD

Indicação/Estudo	Molécula e Formulação	Dosagem	Achados Principais
Geral / Exploratório	CBD (puro, oral)	75 mg/dia ou 300 mg/dia (por 36 dias)	Não houve melhora significativa nos escores motores (UPDRS), mas houve melhora no bem-estar emocional e qualidade de vida (PDQ-39) na dose de 300 mg/dia.
Sintomas Psicóticos	CBD (oral)	150 mg/dia a 400 mg/dia	Redução dos sintomas psicóticos (alucinações, delírios) sem piora nos escores motores ou cognitivos.
Ansiedade e Tremor Induzido por Ansiedade	CBD (oral)	300 mg (dose aguda)	Redução significativa da ansiedade e do tremor induzido por ansiedade (teste de fala em público simulado).
Distúrbios do Comportamento do Sono REM (RBD)	CBD (oral)	75 mg/dia a 300 mg/dia	Redução rápida e substancial dos sintomas de RBD (Série de casos).
Segurança e Tolerabilidade	CBD (Epidiolex, solução oral)	5 mg/kg/dia a 25 mg/kg/dia (escalonamento)	Bom perfil de segurança, com efeitos colaterais leves (diarreia, sonolência, fadiga). Foi observada hepatotoxicidade em alguns casos.
Recente RCT (Tailândia)	CBDEP (Sublingual)	15.59 ± 5.04 mg/dia (dose média)	Não demonstrou redução da gravidade da doença (UPDRS) ou melhora na ansiedade/depressão, mas melhorou parâmetros bioquímicos (BUN, albumina/globulina). A dose de CBD foi considerada baixa.

Fonte: Elaborada pelo autor com base nas referências

3.2. Delta 9-Tetrahidrocanabinol (THC) e Nabilona

O THC é o principal componente psicoativo da cannabis. A nabilona é um análogo sintético do THC.

Tabela 2. Dosagens e Achados Principais de Estudos Clínicos com THC e Análogos

Indicação/Estudo	Molécula e Formulação	Dosagem	Achados Principais
Discinesia Induzida por Levodopa (LID)	Nabilona (oral)	0.03 mg/kg	Redução significativa da discinesia total (Rush Dyskinesia Disability Scale) em estudo piloto.
LID	THC + CBD (oral)	THC 2.5 mg + CBD 1.25 mg	Não foi observada alteração significativa na intensidade da LID em ensaio crossover.
Sintomas Não Motores (NMS)	Nabilona (oral)	0.91 ± 0.4 mg/dia (dose média)	Redução significativa nos sintomas não motores globais (MDS-UPDRS I), especialmente humor ansioso e problemas de sono noturno.
Sintomas Motores (Inalação)	Cannabis (Inalado/Fumado)	Dose não padronizada (0.5 g)	Melhora significativa nos escores motores (UPDRS III) 30 minutos após o uso em estudos abertos/não cegos.

Fonte: Elaborada pelo autor com base nas referências.

3.3. Outros Canabinoides e Compostos

O beta-cariofileno (BCP), um fitocanabinoide menor, foi estudado em modelos animais e demonstrou:

• Redução da perda de neurônios dopaminérgicos.

• Melhora na função motora (teste de poleiro, comprimento da passada).

• Efeitos neuroprotetores e antioxidantes pela ativação da via NQO1.

  
  

4. Benefícios Observados: Evidências Clínicas vs. Expectativas dos Pacientes

Existe uma dicotomia notável entre os resultados dos ensaios clínicos controlados e a percepção dos pacientes.

4.1. Sintomas Motores Centrais

• Ensaios Clínicos Controlados (RCTs): A metanálise de RCTs não demonstrou uma melhoria estatisticamente significativa na variação do escore UPDRS III (motor) com o uso de canabinoides. A conclusão geral é de evidência insuficiente para apoiar a integração da CM no tratamento de rotina dos sintomas motores.

• Estudos Abertos e Questionários: Muitos estudos observacionais e inquéritos de pacientes relatam uma melhora subjetiva em sintomas motores como tremor, rigidez e bradicinesia. A taxa de pacientes que relatam melhora nos sintomas motores chega a 69.5% em algumas pesquisas

.

4.2. Discinesia Induzida por Levodopa (LID)

A evidência é inconsistente. Apenas um RCT (usando nabilona) relatou uma melhora estatisticamente significativa na discinesia. Outros RCTs não encontraram efeitos significativos, incluindo um estudo com a combinação THC/CBD.

4.3. Sintomas Não Motores (NMS)

O maior benefício relatado, tanto em RCTs exploratórios quanto em inquéritos, é nos NMS.

• Ansiedade e Humor Ansioso: A nabilona demonstrou redução significativa no humor ansioso (MDS-UPDRS I). O CBD reduziu a ansiedade e o tremor induzido por ansiedade em um teste de estresse agudo. As pesquisas de pacientes também citam a ansiedade como um sintoma frequentemente melhorado (até 78%).

• Sono: A nabilona reduziu significativamente os problemas de sono noturno. O CBD demonstrou potencial para melhorar distúrbios complexos do comportamento do sono REM (RBD). Muitos pacientes auto-relatam melhorias na qualidade do sono.

• Dor: Os pacientes relatam frequentemente alívio da dor (até 77% em uma pesquisa).

4.4. Evidências Clínicas do Canabidiol (CBD) em Outros Sintomas Não-Motores

Embora os sintomas motores sejam a marca da DP, os sintomas não-motores, como transtornos do humor, distúrbios do sono e psicose, são frequentemente mais debilitantes. O CBD, um canabinoide não psicotrópico, demonstrou ser particularmente promissor no manejo desses sintomas.

• Tratamento da Psicose na Doença de Parkinson: A psicose associada à DP é um efeito colateral comum da terapia dopaminérgica, mas também pode ser uma manifestação intrínseca da doença. Os antipsicóticos convencionais podem exacerbar os sintomas motores, tornando o tratamento um desafio clínico.

  
  

 Tabela 3: Canabidiol no tratamento da Psicose associada à Doença de Parkinson

Aspecto	Detalhe da Evidência (Zuardi et al., 2009 - Ensaio Aberto Piloto)
Molécula	Canabidiol (CBD) de origem vegetal/isolado.
Objetivo	Avaliar a eficácia e segurança do CBD no tratamento da psicose em pacientes com DP.
Amostra	6 pacientes com DP e sintomas psicóticos que não responderam ao tratamento convencional.
Dosagem e Duração	Dosagem fixa e oral de 150 mg/dia (n=3) ou 400 mg/dia (n=3), administrada por 4 semanas.
Mecanismo Proposto	O CBD não interage diretamente com os receptores dopaminérgicos, o que é crucial para não agravar o parkinsonismo. Seu efeito antipsicótico é atribuído à modulação do sistema endocanabinoide e efeitos pleiotrópicos, como antagonismo do receptor GPR55 ou modulação da anandamida.
Benefício Principal	Redução significativa dos sintomas psicóticos ao final da quarta semana. As avaliações de gravidade, como a BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) e o PPQ (Parkinson's Disease Psychosis Questionnaire), indicaram melhora clínica.
Segurança	O tratamento foi bem tolerado. Não houve piora dos sintomas motores (avaliados pela UPDRS) e nenhuma evidência de efeitos colaterais graves.

Fonte: Elaborada pelo autor com base nas referências.

Esta evidência sugere que o CBD possui propriedades antipsicóticas que podem ser clinicamente úteis na DP sem induzir o agravamento motor associado aos antipsicóticos típicos.

• Tratamento do Distúrbio Comportamental do Sono REM (DBC-SR): O  BC-SR é uma parassonia frequentemente observada precocemente na DP, caracterizada pela perda da atonia muscular durante o sono REM, resultando em vocalizações e encenação vívida de sonhos.

  
  

 Tabela 4: Canabidiol no Tratamento do Distúrbio Comportamental do Sono REM na DP

Aspecto	Detalhe da Evidência (Chagas et al., 2014 - Série de Casos)
Molécula	Canabidiol (CBD) de origem vegetal/isolado.
Objetivo	Avaliar o efeito do CBD nos comportamentos complexos do sono associados ao DBC-SR.
Amostra	4 pacientes com diagnóstico de DP e DBC-SR.
Dosagem e Duração	Dosagem oral variando entre 75 mg/dia (n=3) a 300 mg/dia (n=1) por 1 semana (com seguimento).
Mecanismo Proposto	O SEC tem um papel na regulação da arquitetura do sono. O CBD pode atuar na modulação de vias de neurotransmissão (possivelmente serotoninérgicas ou noradrenérgicas) no tronco cerebral, que controlam a atonia do sono REM.
Benefício Principal	Redução substancial e persistente da frequência de eventos de DBC-SR. A avaliação por polissonografia (PSG) revelou que o CBD aboliu completamente as crises de DBC-SR em 3 dos 4 pacientes. O quarto paciente teve melhora, mas não abolição total.
Segurança	Nenhum efeito adverso foi relatado.

 Fonte: Elaborada pelo autor com base nas referências.

A série de casos de Chagas e colaboradores foi crucial para sinalizar o potencial do CBD no tratamento do DBC-SR, um sintoma não-motor que é altamente preditivo da doença. A alta taxa de resposta na abolição das crises de DBC-SR em pacientes que geralmente são refratários ao tratamento com clonazepam justifica a necessidade de ensaios clínicos controlados e randomizados de fase III com CBD para esta indicação.

Por fim, as evidências mais recentes reforçam o papel do Canabidiol (CBD) no manejo dos sintomas não-motores da Doença de Parkinson. Estudos piloto demonstraram que o CBD, em dosagens que variam de 75 a 400 mg/dia, é eficaz e seguro para a redução de sintomas psicóticos e para a supressão de eventos de Distúrbio Comportamental do Sono REM (DBC-SR). O potencial neuroprotetor (principalmente via CB₂) e o efeito sintomático no DBC-SR e na psicose (mecanismos ainda em investigação, mas CB₁ e receptores não-canabinoides) posicionam os canabinoides como uma das vias de pesquisa mais promissoras para a terapia da DP.

4.5. Segurança e Perfil Cognitivo

• Tolerabilidade: Os canabinoides, especialmente o CBD (com até 600 mg/dia), são geralmente bem tolerados. Efeitos adversos comuns são leves e dose-dependentes, incluindo sonolência, tontura e boca seca.

• Segurança Cognitiva: A combinação de alta-CBD / baixa-THC (CBD 100 mg / THC 3.3 mg), administrada por 4 semanas, demonstrou segurança cognitiva (ausência de declínio em MoCA e PD-CRS) em comparação ao placebo. Este achado é crucial para a aplicação em populações mais velhas com risco de disfunção cognitiva.

  
  

5. Desafios, Limitações e Perspectivas Futuras

As evidências acumuladas sugerem que o sistema endocanabinoide e seus moduladores, especialmente o Canabidiol (CBD) e o análogo sintético Nabilone, representam uma via terapêutica promissora para a Doença de Parkinson, com maior clareza de benefícios no tratamento de sintomas não-motores, como ansiedade, DBC-SR e psicose.

Em nível molecular, o potencial neuroprotetor é robustamente demonstrado em modelos pré-clínicos, com destaque para a ativação do receptores CB2 por substâncias como o Beta-cariofileno, que atua na supressão da neuroinflamação e do estresse oxidativo, mecanismos centrais na patogênese da DP.

Apesar dos resultados encorajadores, a translação clínica das descobertas sobre a neuroproteção requer ensaios clínicos robustos. A eficácia nos sintomas motores, como tremor e bradicinesia, permanece controversa e inconclusiva nos estudos controlados.

• Risco de Viés: Todos os RCTs incluídos nas revisões foram considerados de alto risco de viés.

• Heterogeneidade: Há grande variabilidade nas formulações (CBD puro, THC/CBD misto, extrato de cannabis total), doses e vias de administração, o que impede a metanálise e a padronização das recomendações.

• Duração dos Estudos: A maioria dos estudos de intervenção tem duração curta (dose única a 6 semanas), o que inviabiliza a avaliação da eficácia a longo prazo, da tolerância e da progressão da doença.

• Efeitos Adversos: Embora a nabilona e o CBD sejam geralmente bem tolerados, o THC e seus análogos podem causar efeitos colaterais indesejáveis em idosos com DP, como sedação, tonturas, confusão e hipotensão postural.

• Estudos de neuroimagem (PET) para investigar o papel da disfunção do CB1R nos sintomas axiais (PIGD e rigidez), visando terapias mais específicas (agonistas ou antagonistas seletivos) para esses sintomas refratários.

• Estudos longitudinais para avaliar o verdadeiro potencial neuroprotetor da CM na progressão da doença.

• Foco Futuro: Futuros estudos devem ser RCTs com baixo risco de viés, utilizando amostras maiores, durações mais longas, e padronização de doses e formulações. O foco em sintomas não motores (sono, ansiedade, dor), onde a evidência é mais forte, e na neuroproteção (em estágios iniciais da DP), pode ser mais produtivo.

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Sobre o autor: Dr. Luís Cláudio de Azevedo Silva é Médico pela Escola Paulista de Medicina – (EPM/UNIFESP), especialista em Medicina Preventiva pelo Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina da Universidade de SP (HC-FMUSP), com Pós-graduação em Psiquiatria pela Faculdade de Ciências Médicas da Santa Casa de São Paulo (FCMSCSP) e Certificação Internacional em Medicina Endocanabinóide pela WeCann Academy.